Nowe spojrzenie na hiperwentylację w świetle badań nad zespołem Retta.

Artykuł

Nowe spojrzenie na hiperwentylację w świetle badań nad zespołem Retta.
Źródło: Alison M.Kerr, Peter O.O.Julu

Autorzy przypominają, iż literatura medyczna omawia dwie grupy zaburzeń, w których istotnym objawem może być hiperwentylacja:

zaburzenie nastroju, zwłaszcza paniczny strach
zaburzenia funkcji pnia mózgu – rozwojowe, naczyniowe, pourazowe, metaboliczne, degeneracyjne oraz nowotworowe

W odniesieniu do budowy mózgu (zasadniczych przyczyn prowadzących do takiego stanu jest kilka i to niesprecyzowanych), może to być niedostępność komórek pnia mózgu dla leków lub zaburzenie kontroli oddychania na poziomie neuronów. Nawet w zespole Jouberta, w którym głównym objawem jest hiperwentylacja, jej patofizjologia jest niejasna pomimo obecności cysty komory IV i hipoplazji móżdżku.

W medycznej literaturze klinicznej poświęca się wiele miejsca na dyskusję o efektach hiperwentylacji: dobrze znaną zasadowicę oddechową, obniżeniem poziomu zjonizowanego wapnia w surowicy, zburzenia czucia o charakterze mrowienia, tężyczkę, wywołanie napadu padaczkowego lub prowokowanie czynności napadowej w między napadowym EEG.

U zdrowych dzieci, zwłaszcza dziewczynek, świadome hiperwentylowanie się powoduje wystąpienie w zapisie EEG fal wolnych, zwykle powstających poza korą mózgową.

Hiperwentylacja upośledza dopływ tlenu do mózgu, opisano także zaburzenia repolaryzacji serca pod postacią obniżenia odcinka ST i odwrócenia załamka T w zapisie EKG. Od początkowych doniesień w roku 1937 aż do lat 80-tych utrzymywano, że „zespół hiperwentylacji” jest odpowiedzialny za większość objawów związanych z panicznym strachem, jakkolwiek wraz ze wzrostem dokładności pomiarów ustalono, że chwiejność układu autonomicznego jest zasadniczą przyczyną zarówno hiperwentylacji jak i panicznego strachu. Wyjaśnia to związek pomiędzy panicznym strachem i hiperwentylacj, jednak podstawy neurologiczne tego stanu pozostają nie rozwiązane.

Fizjologia hiperwentylacji

Hiperwentylacja (lub „nadmierne oddychanie”) może być definiowana w różny sposób w zależności od obserwacji dokonywanych podobnie jak w innych badaniach naukowych. Przyjmuje się, że ruchy oddechowe podczas hiperwentylacji doprowadzają do nadmiernej w stosunku do potrzeb metabolicznych wentylacji płuc w określonym czasie, co powoduje możliwe do zmierzenia zmiany, najczęściej dochodzi do obniżenia ciśnienia dwutlenku węgla w tętnicach lub włośniczkach do wartości 35 mm Hg lub wywołuje bezdech pochodzenia centralnego. Redukcja ciśnienia dwutlenku węgla w naczyniach tętniczych lub włośniczkowych ustala biochemiczny punkt końcowy hiperwentylacji, podczas gdy wywołanie bezdechu pochodzenia centralnego jest fizjologicznym punktem końcowym procesu hiperwentylacji. Pomimo różnego charakteru te dwa punkty końcowe indukują taki sam stan fizjologiczny. W swoich, często cytowanych w literaturze na temat fizjologii, pracach Douglas i Haldane wykazują, że następujący po hiperwentylacji bezdech był spowodowany wyłącznie niedoborem dwutlenku węgla, co ma miejsce gdy jego poziom we krwi tętniczej lub włośniczkowej spada poniżej 36 mm Hg. W pracach tych autorzy ci wskazali zatem dwa punkty końcowe, z których każdy może spowodować hiperwentylację: bezdech pochodzenia centralnego oraz graniczny poziom stężenia dwutlenku węgla w tętnicach i włośniczkach. Przyjmując bezdech pochodzenia centralnego jako ustanie oddychania w fazie wydechu, możliwa jest ocena hiperwentylacji za pomocą monitorowania ruchów oddechowych.

Ryc1. *** zapis ruchów oddechowych podczas hiperwentylacji.

Po 20 sekundach oddychania widoczna jest narastająca amplituda i częstość oddechu zakończona ustaniem oddychania w fazie wydechu w 80 sekundzie zapisu, wskazując początek bezdechu pochodzenia centralnego. W okresie wstrzymania oddechu (20-80 sek), obserwowano stopniowe rozszerzanie się klatki piersiowej.***

Dłuższy zapis monitorujący ruchy oddechowe pacjenta umożliwia ustalenie średniej amplitudy i częstotliwość jego oddechu, co pozwala na wykrycie innych zaburzeń rytmu oddychania towarzyszących hiperwentylacji. Gdy nie ma możliwości wykonania dłuższego, nie inwazyjnego zpisu ruchów oddechowych, hiperwentylacja może pozostać nie rozpoznana lub błędnie rozpoznana, można ponad to nie zauważyć subtelnych zaburzeń rytmu oddychania.

Powstawanie rytmu oddychania

Problem powstawania rytmu oddechowego od dawna pozostaje przedmiotem dyskusji. Kontrowersyjny pozostaje problem czy istnieją neurony rozrusznikowe podobne do komórek węzła zatokowego w sercu, czy rytm oddychania jest wynikiem hamującego oddziaływania pomiędzy siecią nuronów w rdzeniu przedłużonym. Tematem tym zajmował się Blessing. Ustalono, że rytm oddechowy u wcześniaków i noworodków ssaków powstaje w rdzeniu przedłużonym na poziomie tylnych jąder nerwu twarzowego, w obszarze brzuszno-bocznym rdzenia zwanym kompleksem Botzingera. U dorosłych ssaków nie potwierdzono, że w tym obszarze powstaje rytm oddychania.

Richter i współpracownicy przedstawili inną hipotezę wyjaśniającą genezę rytmu oddychania, zaproponowali model siatki neuronów hamujących zawierającej sześć oddzielnych grup neuronów oddechowych. Wzajemne hamowanie pomiędzy dwiema grupami neuronów, które autorzy nazwali wczesno- wdechowymi i po wdechowymi, ustala pierwotny mechanizm rytmu oddechowego. Jak dwoje dzieci na huśtawce, podlegających jednakowej sile przyciągania, tak dwa pierwotne mechanizmy rytmu oddychania kierowane są przez układ siatkowaty aktywujący pnia mózgu. Pozostałe cztery grupy neuronów oddechowych w tym modelu odgrywają głównie rolę modulatorów, ale istotną w powstawania rytmu. W modelu Richtera wyodrębniono sześć grup neuronów na podstawie ich aktywności elektrycznej w odniesieniu do aktywności nerwu przeponowego podczas oddychania. Dlatego neurony te nazwano przed-wdechowymi, wczesno wdechowymi, wdechowymi oraz późno wdechowymi, po wdechowymi i wydechowymi w ich powtarzalnym porządku podczas jednego cyklu oddechowego. Paton i Richter wskazali także brak receptorów dla neurotransmiterów hamujących takich jak glicyna czy kwas gamma amino masłowy u wcześniaków i noworodków ssaków, które były istotne w ich modelu, jednakże rozwinęły się u osobników dojrzałych. Jest to prawdopodobne wyjaśnienie obserwowanej u wcześniaków i noworodków ssaków zależności ich aktywności oddechowej od neuronów rozrusznikowych, gdyż mają one niedojrzałą siatkę neuronów hamujących.

Siatka hamująca sześciu grup neuronów może wyjaśnić prawidłowy rytm oddychania u dojrzałych ssaków, bezdech niedotlenieniowy, nieregularny oddech ze skróceniem wydechu, bezdech na szczycie wdechu oraz szybki płytki oddech. Nie można jednak w ten sposób wytłumaczyć innych obserwowanych zaburzeń oddychania spowodowanych stymulacją nerwów: trójdzielnego, językowo-gardłowego lub błędnego. W modelu Richtera założono, że szybkie, płytkie oddychania jest spowodowane hamowaniem neuronów wydechowych skracających cykl oddychania i zwiększających częstotliwość oddechów. Oznacza to, że wydech jest całkowicie bierny podczas szybkiego, płytkiego oddychania i, jakkolwiek częstotliwość jest duża, to głębokość oddechu nie jest w stanie zredukować ilości dwutlenku węgla w pęcherzykach płucnych. Model ten jednak nie wyjaśnia neurologicznych podstaw hiperwentylacji.

Neuropatologiczne korelacje w zaburzeniu rytmu oddychania

Zaburzenie rytmu oddychania spowodowane chirurgicznym usunięciem nowotworu (astrocytoma) usytuowanego brzusznie na granicy pomiędzy dolnym mostem a rdzeniem przedłużonym było niespotykaną okazją do obserwacji genezy rytmu oddychania u 2-letniej dziewczynki. U dziecka w okresie pooperacyjnym doszło do zaburzeń rytmu oddychania objawiającym się wydłużonym wysiłkowym wdechem trwającym ponad minutę i wymagającym powtarzanej resuscytacji. Wiadomo z badań na zwierzętach, że taki stan jest wynikiem niedomogi serotoninoergicznych zakończeń nerwowych pnia mózgu i może być wyrównany przez agonistów receptorów 1A.

To potwierdza, że wdech jest aktywnie zakańczany przez neurony setotoninoergiczne w pniu mózgu człowieka i niższych ssaków. Ustalono, że neurony wpływające zakończenie wdechu są usytuowane w części brzuszno-bocznej pnia mózgu, a uszkodzenie tego obszaru w niższych ssaków powoduje bezdech.

Charakterystyka zespołu Retta

Klasyczny zespół Retta jest bardzo charakterystycznym zespołem objawów głębokich zaburzeń neurorozwojowych opisywanych wyłącznie u dziewczynek, z częścią występowania nie mniej niż 1 na 10 000 pacjentek. Ciężar mózgu, wkrótce po urodzeniu jest niższy od normy wyrażanej w centylach ale może rozwijać się do około 70-90% mielinizacji. Armstrong opisywał zmniejszoną ilość dendrytów w okolicach czołowych, ciemieniowych i skroniowych, małe śródmózgowie i znacznie powiększoną ilość receptorów serotoninowych w pniu mózgu z rdzeniowymi jądrami, których funkcje autonomiczne i krążeniowo oddechowe były uszkodzone.

Zaburzenia oddychania w zespole Retta

Zaburzenia rytmu oddychania są szczególnym objawem zespołu Retta ściśle powiązanym z zaburzeniami ruchowymi i pobudzeniem. Nieprawidłowości te pojawiają się zwykle pod koniec okresu regresji i są obserwowane tylko w czasie czuwania. Hiperwentylacja naprzemiennie ze wstrzymywaniem oddechu występuje głównie u młodszych dziewczynek, może także występować niedotlenienie i niskie wartości dwutlenku węgla podczas wydechu, natomiast u starszych kobiet częstsze jest wstrzymywanie oddechy, a wartości badanej przezskórnie gazometrii krwi są często prawidłowe. W okresie zasypiania i podczas snu w zapisie EEG występują fale wolne napadowe, które zanikają w czasie zwiększonej uwagi.

W Glasgow dokonano oceny 50 pacjentek z zespołem Retta i porównano z grupą kontrolną w tym samym wieku. Badania oddzielne przeprowadził Julu i współpracownicy w ośrodku w Southall oraz wcześniej pracująca tam Kerr i współpracownicy, wykonali oni nie inwazyjne, zsynchronizowane i skomputeryzowane godzinne zapisy video oddychania. Ich obserwacji dotyczy poniższa dyskusja. Hiperwentylacja była jedynym z 14 zaburzeń rytmu oddychania w klasycznym zespole Retta. Hiperwentylaja, głęboki oddech, szybki, płytki oddech i tachypnoe razem tworzyły tzw. „energetyczne oddychanie”, które stanowiło 25% oddychania w stanie czuwania w grupie młodszych pacjentek. Przeważającym rytmem oddychania w grupie najmłodszych pacjentek było przedłużanie wdechu (aż do bezdechu) natomiast w grupie starszych kobiet przedłużane wstrzymywanie oddechu często trzeba było kończyć zabiegiem Valsalvy. W każdym przypadku zespołu Retta napięcie nerwu błędnego było bardzo niskie, bliskie wartości dla wieku noworodkowego. Było to połączone z równie niską wrażliwością baroreceptorów prowadzącą do nieopanowanego wpływu układu współczulnego na ciśnienie krwi i akcję serca, która wahała się pomiędzy wartościami skrajnymi podczas zaburzonego rytmu oddychania. Hiperwentylacji nie towarzyszyła aktywność napadowa w zapisie EEG. Zaburzenia w RS wcześnie prowadziły do trudności w zakończeniu wdechu. Sugeruje to dysfunkcję neuronów modulujących serotoninergicznych w pniu mózgu, o czym wspomniano wcześniej. Zgodna z tym jest zwiększona ilość receptorów serotoninergicznych w pniu mózgu, prawdopodobnie dla wyrównania ich słabszej funkcji. Dobre wyniki leczenia buspironem dziewczynek z RS z ciężkimi zaburzeniami rytmu oddychania pod postacią bezdechów potwierdzają słuszność tej hipotezy.

Neurologiczne podstawy hiperwentylacji

Zarówno patologiczna hiperwentylacja w RS jak i spontaniczna hiperwentylacja w kontrolnej grupie dziewczynek była połączona z pobudzeniem ruchowym i układu autonomicznego. W RS i grupie kontrolnej na początku hiperwentylacji dochodzi do oziębienia kończyn, wzrostu ciśnienia krwi i przyśpieszenia akcji serca, co wskazuje na aktywację układu współczulnego w górnej brzuszno-bocznej części rdzenia przedłużonego powodującego zwężenie naczyń i przyśpieszenie czynności serca. W tym samym okresie wzrastała aktywność układu przywspółczulnego w dolnej, brzuszno-bocznej części rdzenia przedłużonego co powodowało kontrolę i spowolnienie akcji serca i ciśnienia krwi. W grupie kontrolnej wzrost aktywności układu współczulnego był stopniowy i powolniejszy co powodowało łagodną regulację akcji serca i ciśnienia krwi, jakkolwiek w RS brak dampingowego efektu ze strony układu przywspółczulnego wyrażał się nadmiernymi wahaniami ciśnienia krwi i akcji serca w czasie hiperwentylacji. Objawy autonomiczne związane z hiperwentylacją sugerują, że obie części rdzenia przedłużonego są równocześnie aktywowane w okresie początkowym hiperwentylacji: co potwierdzono w obu grupach pacjentek. Nie wyjaśniono czy aktywność rdzenia przedłużonego jest wynikiem pobudzenia czy zaburzenia hamowania neuronów. Neurony oddechowe drugiego i trzeciego rzędu włącznie z tymi, w których prawdopodobnie powstaje rytm oddychania są strukturalnie zmieszane z neuronami układu autonomicznego w rdzeniu przedłużonym. Symultaniczny i ciągły zapis monitorujący zapis ruchów oddechowych i objawów ze strony układu współczulnego umożliwił nam synchroniczną obserwację narastania aktywności układu współczulnego do wzrostu częstości i amplitudy oddechu w czasie spontanicznej (grupa kontrolna) jak i patologicznej (RS) hiperwentylacji. Uważamy więc, że podczas hiperwentylacji dochodzi do uogólnionej aktywacji neuronów rdzenia w części brzuszno-bocznej rdzenia przedłużonego, jednak źródła tej aktywności nie były przedmiotem naszych obserwacji.

Hiperwentylacja w świetle badań nad RS.

Niestabilny rytm oddechowy w RS współistniejący z bardzo niską aktywnością układu współczulnego (na poziomie wieku noworodkowego) sugeruje niedojrzałość pnia mózgu, który zdolny jest do wytwarzania prawidłowego rytmu oddechowego, ale jest niesdolny do utrzymania tego rytmu przez dłuższy okres.

Hiperwentylacja w RS może być wynikiem braku kontroli procesu oddychania, w którym ewidentnie niedostateczną rolę odgrywają neurony serotoninergiczne. Biorąc pod uwagę kontrolę ze strony układu autonomicznego, niedojrzałość jest spowodowana prawdopodobnie dysproporcją aktywności współczulno-przywspółczulnej i dysfunkcją neuronów oddechowych, zwłaszcza generujących rytm oddychania. Biorąc pod uwagę rozwój ssaków, wydaje się że system pobudzający – współczulny jest mocniejszy niż rozwijający się później przywspółczulny system hamujący np. kontrola pracy serca poprzez nerw błędny. Potwierdziły to niedawne obserwacje dotyczące oddychania w szczurów. Istnieje powód by przypuszczać, że zarówno pobudzenie jak i hiperwentylacja w RS są spowodowane niedostatecznie zintegrowanym hamowaniem wynikającym z niedojrzałości pnie mózgu. Brak hamowania może ponadto być odpowiedzialny za niski próg drgawkowy w RS. Neurotransmitery w pniu mózgu, z serotoniną włącznie, odgrywają znaczną rolę we wczesnym dojrzewaniu kory mózgu. Defekt pnia mózgu może prowadzić do nieprawidłowych połączeń wyższych ośrodków i późniejszej niekompetencji w układzie autonomicznym. Prawdopodobnie dlatego niedojrzałość pnia mózgu z niedostateczną funkcją neuronów serotoninergicznych odgrywa rolę w innych zaburzeniach rozwojowych, w szczególności hiperwentylacji i innych zaburzeniach rytmu oddychania. Na ten aspekt zaburzeń rozwojowych należy zwrócić większą niż dotąd uwagę. Rozwijające się fizjologiczne metody użyte w tych badaniach pozwalają na nieinwazyjną i obiektywną ocenę funkcji pnia mózgu. Przyczynią się one do ulepszenia obserwacji zaburzeń oddychania i są lepiej tolerowanie przez osoby niepełnosprawne. Ta metodologia może być bezcenna dla badań zarówno rozwojowych jak i nabytych zaburzeń pnia mózgu. Połączenie pomiarów fizjologicznych, obrazowania i metod morfologicznych powinno pozwolić na dokładniejsze poznanie zaburzeń zachowania i pamięci.

Powrót do listy kategorii

Login: Hasło: - Artykuły - Forum - Czat - Newsletter		Artykuł Nowe spojrzenie na hiperwentylację w świetle badań nad zespołem Retta. Źródło: Alison M.Kerr, Peter O.O.Julu Autorzy przypominają, iż literatura medyczna omawia dwie grupy zaburzeń, w których istotnym objawem może być hiperwentylacja: zaburzenie nastroju, zwłaszcza paniczny strach zaburzenia funkcji pnia mózgu – rozwojowe, naczyniowe, pourazowe, metaboliczne, degeneracyjne oraz nowotworowe W odniesieniu do budowy mózgu (zasadniczych przyczyn prowadzących do takiego stanu jest kilka i to niesprecyzowanych), może to być niedostępność komórek pnia mózgu dla leków lub zaburzenie kontroli oddychania na poziomie neuronów. Nawet w zespole Jouberta, w którym głównym objawem jest hiperwentylacja, jej patofizjologia jest niejasna pomimo obecności cysty komory IV i hipoplazji móżdżku. W medycznej literaturze klinicznej poświęca się wiele miejsca na dyskusję o efektach hiperwentylacji: dobrze znaną zasadowicę oddechową, obniżeniem poziomu zjonizowanego wapnia w surowicy, zburzenia czucia o charakterze mrowienia, tężyczkę, wywołanie napadu padaczkowego lub prowokowanie czynności napadowej w między napadowym EEG. U zdrowych dzieci, zwłaszcza dziewczynek, świadome hiperwentylowanie się powoduje wystąpienie w zapisie EEG fal wolnych, zwykle powstających poza korą mózgową. Hiperwentylacja upośledza dopływ tlenu do mózgu, opisano także zaburzenia repolaryzacji serca pod postacią obniżenia odcinka ST i odwrócenia załamka T w zapisie EKG. Od początkowych doniesień w roku 1937 aż do lat 80-tych utrzymywano, że „zespół hiperwentylacji” jest odpowiedzialny za większość objawów związanych z panicznym strachem, jakkolwiek wraz ze wzrostem dokładności pomiarów ustalono, że chwiejność układu autonomicznego jest zasadniczą przyczyną zarówno hiperwentylacji jak i panicznego strachu. Wyjaśnia to związek pomiędzy panicznym strachem i hiperwentylacj, jednak podstawy neurologiczne tego stanu pozostają nie rozwiązane. Fizjologia hiperwentylacji Hiperwentylacja (lub „nadmierne oddychanie”) może być definiowana w różny sposób w zależności od obserwacji dokonywanych podobnie jak w innych badaniach naukowych. Przyjmuje się, że ruchy oddechowe podczas hiperwentylacji doprowadzają do nadmiernej w stosunku do potrzeb metabolicznych wentylacji płuc w określonym czasie, co powoduje możliwe do zmierzenia zmiany, najczęściej dochodzi do obniżenia ciśnienia dwutlenku węgla w tętnicach lub włośniczkach do wartości 35 mm Hg lub wywołuje bezdech pochodzenia centralnego. Redukcja ciśnienia dwutlenku węgla w naczyniach tętniczych lub włośniczkowych ustala biochemiczny punkt końcowy hiperwentylacji, podczas gdy wywołanie bezdechu pochodzenia centralnego jest fizjologicznym punktem końcowym procesu hiperwentylacji. Pomimo różnego charakteru te dwa punkty końcowe indukują taki sam stan fizjologiczny. W swoich, często cytowanych w literaturze na temat fizjologii, pracach Douglas i Haldane wykazują, że następujący po hiperwentylacji bezdech był spowodowany wyłącznie niedoborem dwutlenku węgla, co ma miejsce gdy jego poziom we krwi tętniczej lub włośniczkowej spada poniżej 36 mm Hg. W pracach tych autorzy ci wskazali zatem dwa punkty końcowe, z których każdy może spowodować hiperwentylację: bezdech pochodzenia centralnego oraz graniczny poziom stężenia dwutlenku węgla w tętnicach i włośniczkach. Przyjmując bezdech pochodzenia centralnego jako ustanie oddychania w fazie wydechu, możliwa jest ocena hiperwentylacji za pomocą monitorowania ruchów oddechowych. Ryc1. * zapis ruchów oddechowych podczas hiperwentylacji. Po 20 sekundach oddychania widoczna jest narastająca amplituda i częstość oddechu zakończona ustaniem oddychania w fazie wydechu w 80 sekundzie zapisu, wskazując początek bezdechu pochodzenia centralnego. W okresie wstrzymania oddechu (20-80 sek), obserwowano stopniowe rozszerzanie się klatki piersiowej.* Dłuższy zapis monitorujący ruchy oddechowe pacjenta umożliwia ustalenie średniej amplitudy i częstotliwość jego oddechu, co pozwala na wykrycie innych zaburzeń rytmu oddychania towarzyszących hiperwentylacji. Gdy nie ma możliwości wykonania dłuższego, nie inwazyjnego zpisu ruchów oddechowych, hiperwentylacja może pozostać nie rozpoznana lub błędnie rozpoznana, można ponad to nie zauważyć subtelnych zaburzeń rytmu oddychania. Powstawanie rytmu oddychania Problem powstawania rytmu oddechowego od dawna pozostaje przedmiotem dyskusji. Kontrowersyjny pozostaje problem czy istnieją neurony rozrusznikowe podobne do komórek węzła zatokowego w sercu, czy rytm oddychania jest wynikiem hamującego oddziaływania pomiędzy siecią nuronów w rdzeniu przedłużonym. Tematem tym zajmował się Blessing. Ustalono, że rytm oddechowy u wcześniaków i noworodków ssaków powstaje w rdzeniu przedłużonym na poziomie tylnych jąder nerwu twarzowego, w obszarze brzuszno-bocznym rdzenia zwanym kompleksem Botzingera. U dorosłych ssaków nie potwierdzono, że w tym obszarze powstaje rytm oddychania. Richter i współpracownicy przedstawili inną hipotezę wyjaśniającą genezę rytmu oddychania, zaproponowali model siatki neuronów hamujących zawierającej sześć oddzielnych grup neuronów oddechowych. Wzajemne hamowanie pomiędzy dwiema grupami neuronów, które autorzy nazwali wczesno- wdechowymi i po wdechowymi, ustala pierwotny mechanizm rytmu oddechowego. Jak dwoje dzieci na huśtawce, podlegających jednakowej sile przyciągania, tak dwa pierwotne mechanizmy rytmu oddychania kierowane są przez układ siatkowaty aktywujący pnia mózgu. Pozostałe cztery grupy neuronów oddechowych w tym modelu odgrywają głównie rolę modulatorów, ale istotną w powstawania rytmu. W modelu Richtera wyodrębniono sześć grup neuronów na podstawie ich aktywności elektrycznej w odniesieniu do aktywności nerwu przeponowego podczas oddychania. Dlatego neurony te nazwano przed-wdechowymi, wczesno wdechowymi, wdechowymi oraz późno wdechowymi, po wdechowymi i wydechowymi w ich powtarzalnym porządku podczas jednego cyklu oddechowego. Paton i Richter wskazali także brak receptorów dla neurotransmiterów hamujących takich jak glicyna czy kwas gamma amino masłowy u wcześniaków i noworodków ssaków, które były istotne w ich modelu, jednakże rozwinęły się u osobników dojrzałych. Jest to prawdopodobne wyjaśnienie obserwowanej u wcześniaków i noworodków ssaków zależności ich aktywności oddechowej od neuronów rozrusznikowych, gdyż mają one niedojrzałą siatkę neuronów hamujących. Siatka hamująca sześciu grup neuronów może wyjaśnić prawidłowy rytm oddychania u dojrzałych ssaków, bezdech niedotlenieniowy, nieregularny oddech ze skróceniem wydechu, bezdech na szczycie wdechu oraz szybki płytki oddech. Nie można jednak w ten sposób wytłumaczyć innych obserwowanych zaburzeń oddychania spowodowanych stymulacją nerwów: trójdzielnego, językowo-gardłowego lub błędnego. W modelu Richtera założono, że szybkie, płytkie oddychania jest spowodowane hamowaniem neuronów wydechowych skracających cykl oddychania i zwiększających częstotliwość oddechów. Oznacza to, że wydech jest całkowicie bierny podczas szybkiego, płytkiego oddychania i, jakkolwiek częstotliwość jest duża, to głębokość oddechu nie jest w stanie zredukować ilości dwutlenku węgla w pęcherzykach płucnych. Model ten jednak nie wyjaśnia neurologicznych podstaw hiperwentylacji. Neuropatologiczne korelacje w zaburzeniu rytmu oddychania Zaburzenie rytmu oddychania spowodowane chirurgicznym usunięciem nowotworu (astrocytoma) usytuowanego brzusznie na granicy pomiędzy dolnym mostem a rdzeniem przedłużonym było niespotykaną okazją do obserwacji genezy rytmu oddychania u 2-letniej dziewczynki. U dziecka w okresie pooperacyjnym doszło do zaburzeń rytmu oddychania objawiającym się wydłużonym wysiłkowym wdechem trwającym ponad minutę i wymagającym powtarzanej resuscytacji. Wiadomo z badań na zwierzętach, że taki stan jest wynikiem niedomogi serotoninoergicznych zakończeń nerwowych pnia mózgu i może być wyrównany przez agonistów receptorów 1A. To potwierdza, że wdech jest aktywnie zakańczany przez neurony setotoninoergiczne w pniu mózgu człowieka i niższych ssaków. Ustalono, że neurony wpływające zakończenie wdechu są usytuowane w części brzuszno-bocznej pnia mózgu, a uszkodzenie tego obszaru w niższych ssaków powoduje bezdech. Charakterystyka zespołu Retta Klasyczny zespół Retta jest bardzo charakterystycznym zespołem objawów głębokich zaburzeń neurorozwojowych opisywanych wyłącznie u dziewczynek, z częścią występowania nie mniej niż 1 na 10 000 pacjentek. Ciężar mózgu, wkrótce po urodzeniu jest niższy od normy wyrażanej w centylach ale może rozwijać się do około 70-90% mielinizacji. Armstrong opisywał zmniejszoną ilość dendrytów w okolicach czołowych, ciemieniowych i skroniowych, małe śródmózgowie i znacznie powiększoną ilość receptorów serotoninowych w pniu mózgu z rdzeniowymi jądrami, których funkcje autonomiczne i krążeniowo oddechowe były uszkodzone. Zaburzenia oddychania w zespole Retta Zaburzenia rytmu oddychania są szczególnym objawem zespołu Retta ściśle powiązanym z zaburzeniami ruchowymi i pobudzeniem. Nieprawidłowości te pojawiają się zwykle pod koniec okresu regresji i są obserwowane tylko w czasie czuwania. Hiperwentylacja naprzemiennie ze wstrzymywaniem oddechu występuje głównie u młodszych dziewczynek, może także występować niedotlenienie i niskie wartości dwutlenku węgla podczas wydechu, natomiast u starszych kobiet częstsze jest wstrzymywanie oddechy, a wartości badanej przezskórnie gazometrii krwi są często prawidłowe. W okresie zasypiania i podczas snu w zapisie EEG występują fale wolne napadowe, które zanikają w czasie zwiększonej uwagi. W Glasgow dokonano oceny 50 pacjentek z zespołem Retta i porównano z grupą kontrolną w tym samym wieku. Badania oddzielne przeprowadził Julu i współpracownicy w ośrodku w Southall oraz wcześniej pracująca tam Kerr i współpracownicy, wykonali oni nie inwazyjne, zsynchronizowane i skomputeryzowane godzinne zapisy video oddychania. Ich obserwacji dotyczy poniższa dyskusja. Hiperwentylacja była jedynym z 14 zaburzeń rytmu oddychania w klasycznym zespole Retta. Hiperwentylaja, głęboki oddech, szybki, płytki oddech i tachypnoe razem tworzyły tzw. „energetyczne oddychanie”, które stanowiło 25% oddychania w stanie czuwania w grupie młodszych pacjentek. Przeważającym rytmem oddychania w grupie najmłodszych pacjentek było przedłużanie wdechu (aż do bezdechu) natomiast w grupie starszych kobiet przedłużane wstrzymywanie oddechu często trzeba było kończyć zabiegiem Valsalvy. W każdym przypadku zespołu Retta napięcie nerwu błędnego było bardzo niskie, bliskie wartości dla wieku noworodkowego. Było to połączone z równie niską wrażliwością baroreceptorów prowadzącą do nieopanowanego wpływu układu współczulnego na ciśnienie krwi i akcję serca, która wahała się pomiędzy wartościami skrajnymi podczas zaburzonego rytmu oddychania. Hiperwentylacji nie towarzyszyła aktywność napadowa w zapisie EEG. Zaburzenia w RS wcześnie prowadziły do trudności w zakończeniu wdechu. Sugeruje to dysfunkcję neuronów modulujących serotoninergicznych w pniu mózgu, o czym wspomniano wcześniej. Zgodna z tym jest zwiększona ilość receptorów serotoninergicznych w pniu mózgu, prawdopodobnie dla wyrównania ich słabszej funkcji. Dobre wyniki leczenia buspironem dziewczynek z RS z ciężkimi zaburzeniami rytmu oddychania pod postacią bezdechów potwierdzają słuszność tej hipotezy. Neurologiczne podstawy hiperwentylacji Zarówno patologiczna hiperwentylacja w RS jak i spontaniczna hiperwentylacja w kontrolnej grupie dziewczynek była połączona z pobudzeniem ruchowym i układu autonomicznego. W RS i grupie kontrolnej na początku hiperwentylacji dochodzi do oziębienia kończyn, wzrostu ciśnienia krwi i przyśpieszenia akcji serca, co wskazuje na aktywację układu współczulnego w górnej brzuszno-bocznej części rdzenia przedłużonego powodującego zwężenie naczyń i przyśpieszenie czynności serca. W tym samym okresie wzrastała aktywność układu przywspółczulnego w dolnej, brzuszno-bocznej części rdzenia przedłużonego co powodowało kontrolę i spowolnienie akcji serca i ciśnienia krwi. W grupie kontrolnej wzrost aktywności układu współczulnego był stopniowy i powolniejszy co powodowało łagodną regulację akcji serca i ciśnienia krwi, jakkolwiek w RS brak dampingowego efektu ze strony układu przywspółczulnego wyrażał się nadmiernymi wahaniami ciśnienia krwi i akcji serca w czasie hiperwentylacji. Objawy autonomiczne związane z hiperwentylacją sugerują, że obie części rdzenia przedłużonego są równocześnie aktywowane w okresie początkowym hiperwentylacji: co potwierdzono w obu grupach pacjentek. Nie wyjaśniono czy aktywność rdzenia przedłużonego jest wynikiem pobudzenia czy zaburzenia hamowania neuronów. Neurony oddechowe drugiego i trzeciego rzędu włącznie z tymi, w których prawdopodobnie powstaje rytm oddychania są strukturalnie zmieszane z neuronami układu autonomicznego w rdzeniu przedłużonym. Symultaniczny i ciągły zapis monitorujący zapis ruchów oddechowych i objawów ze strony układu współczulnego umożliwił nam synchroniczną obserwację narastania aktywności układu współczulnego do wzrostu częstości i amplitudy oddechu w czasie spontanicznej (grupa kontrolna) jak i patologicznej (RS) hiperwentylacji. Uważamy więc, że podczas hiperwentylacji dochodzi do uogólnionej aktywacji neuronów rdzenia w części brzuszno-bocznej rdzenia przedłużonego, jednak źródła tej aktywności nie były przedmiotem naszych obserwacji. Hiperwentylacja w świetle badań nad RS. Niestabilny rytm oddechowy w RS współistniejący z bardzo niską aktywnością układu współczulnego (na poziomie wieku noworodkowego) sugeruje niedojrzałość pnia mózgu, który zdolny jest do wytwarzania prawidłowego rytmu oddechowego, ale jest niesdolny do utrzymania tego rytmu przez dłuższy okres. Hiperwentylacja w RS może być wynikiem braku kontroli procesu oddychania, w którym ewidentnie niedostateczną rolę odgrywają neurony serotoninergiczne. Biorąc pod uwagę kontrolę ze strony układu autonomicznego, niedojrzałość jest spowodowana prawdopodobnie dysproporcją aktywności współczulno-przywspółczulnej i dysfunkcją neuronów oddechowych, zwłaszcza generujących rytm oddychania. Biorąc pod uwagę rozwój ssaków, wydaje się że system pobudzający – współczulny jest mocniejszy niż rozwijający się później przywspółczulny system hamujący np. kontrola pracy serca poprzez nerw błędny. Potwierdziły to niedawne obserwacje dotyczące oddychania w szczurów. Istnieje powód by przypuszczać, że zarówno pobudzenie jak i hiperwentylacja w RS są spowodowane niedostatecznie zintegrowanym hamowaniem wynikającym z niedojrzałości pnie mózgu. Brak hamowania może ponadto być odpowiedzialny za niski próg drgawkowy w RS. Neurotransmitery w pniu mózgu, z serotoniną włącznie, odgrywają znaczną rolę we wczesnym dojrzewaniu kory mózgu. Defekt pnia mózgu może prowadzić do nieprawidłowych połączeń wyższych ośrodków i późniejszej niekompetencji w układzie autonomicznym. Prawdopodobnie dlatego niedojrzałość pnia mózgu z niedostateczną funkcją neuronów serotoninergicznych odgrywa rolę w innych zaburzeniach rozwojowych, w szczególności hiperwentylacji i innych zaburzeniach rytmu oddychania. Na ten aspekt zaburzeń rozwojowych należy zwrócić większą niż dotąd uwagę. Rozwijające się fizjologiczne metody użyte w tych badaniach pozwalają na nieinwazyjną i obiektywną ocenę funkcji pnia mózgu. Przyczynią się one do ulepszenia obserwacji zaburzeń oddychania i są lepiej tolerowanie przez osoby niepełnosprawne. Ta metodologia może być bezcenna dla badań zarówno rozwojowych jak i nabytych zaburzeń pnia mózgu. Połączenie pomiarów fizjologicznych, obrazowania i metod morfologicznych powinno pozwolić na dokładniejsze poznanie zaburzeń zachowania i pamięci. Powrót do listy kategorii